2月1日，位于成都市溫江區(qū)的成都醫(yī)學(xué)城傳來消息，四川科倫博泰生物醫(yī)藥股份有限公司和國際制藥巨頭默沙東聯(lián)合開發(fā)的創(chuàng)新藥品，獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的突破性療法認(rèn)定。這也意味著，科倫博泰與默沙東的攜手合作取得階段性成效。去年底，科倫博泰刷新了成都創(chuàng)新藥“出海”的金額紀(jì)錄—科倫博泰與默沙東簽署合作協(xié)議，雙方合作開發(fā)7款臨床前用于治療癌癥的抗體偶聯(lián)物（ADC）藥物，科倫博泰將收到1.75億美元首付款，里程碑付款合計不超過93億美元。

       四川科倫博泰生物醫(yī)藥股份有限公司是四川科倫藥業(yè)控股子公司，也是一家成立于2016年，專注于創(chuàng)新藥研發(fā)生產(chǎn)的企業(yè)。作為一家“年輕”的生物醫(yī)藥公司，科倫博泰緣何得到國際制藥巨頭青睞？如何一舉拿下海外“大單”？

積累！

一年3次“牽手”奠定合作基礎(chǔ)

       “實(shí)際上，從2022年初起，我們跟默沙東已先后開展了3次合作，合作項(xiàng)目潛在總收入近118億美元。”四川科倫博泰生物醫(yī)藥股份有限公司總裁葛均友表示。

       這3次合作涉及9個創(chuàng)新ADC藥物項(xiàng)目的合作，創(chuàng)下成都創(chuàng)新藥對外授權(quán)交易的新紀(jì)錄，也為成都生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)帶來巨大產(chǎn)業(yè)價值。

科倫博泰研發(fā)人員正在操作儀器

       ADC即抗體偶聯(lián)藥物，由三部分偶聯(lián)組成：能夠精準(zhǔn)“錨定”癌細(xì)胞的單克隆抗體，高活性的小分子化療藥物，通過一個化學(xué)連接子把兩者鏈接起來。默沙東是全球領(lǐng)先的生物制藥公司，默沙東實(shí)驗(yàn)室總裁李耀廸表示，“ADC技術(shù)的進(jìn)步正在促進(jìn)新一代癌癥候選藥物的產(chǎn)生，能夠更精確的將強(qiáng)效抗癌藥物遞送到腫瘤部位，我們將繼續(xù)擴(kuò)大腫瘤藥物在研管線，并期待與科倫博泰團(tuán)隊(duì)合作，為有需要的患者開發(fā)這些候選藥物?！?/p>

       大單并不是一蹴而就?！白铋_始，默沙東的研發(fā)團(tuán)隊(duì)在美國尋找ADC藥物的合作方，他們通過科倫藥業(yè)布局在美國的研究機(jī)構(gòu)，找到了我們?！备鹁呀榻B，當(dāng)時，對方對我們的研發(fā)技術(shù)和藥物臨床有效性等并不是特別了解，表示需要通過初步合作并進(jìn)一步觀察我們的臨床療效和安全性數(shù)據(jù)之后，再溝通授權(quán)合作事宜。

       隨后，雙方成立了聯(lián)合開發(fā)工作組。在溝通和碰撞中，科倫博泰的專業(yè)和技術(shù)逐漸得到認(rèn)可。葛均友舉例，“在最近的一次合作協(xié)議簽訂前，默沙東對相關(guān)項(xiàng)目授權(quán)和股權(quán)投資事宜開展了專業(yè)全面的盡調(diào)，總計提出了2000余個問題，我們中美技術(shù)、商務(wù)、資本、法務(wù)等團(tuán)隊(duì)接力配合，在收到問題的24小時內(nèi)給出回復(fù)?！?/p>

       “與國際制藥巨頭的合作，也將為企業(yè)發(fā)展帶來更廣闊的空間?！备鹁颜劦?，默沙東的臨床開發(fā)、資金、商業(yè)轉(zhuǎn)化能力在全球領(lǐng)先，既助力科倫博泰進(jìn)一步提升研發(fā)能力和國際合規(guī)性等，也拓寬了科倫博泰產(chǎn)品應(yīng)用的疾病領(lǐng)域和市場前景。

拼搏！

持續(xù)提升創(chuàng)新核心競爭力

       創(chuàng)新是生物醫(yī)藥企業(yè)的核心競爭力。市場認(rèn)可的背后，更需企業(yè)不斷匯集各類創(chuàng)新資源要素。

       2022年10月，生物靶向藥物國家工程研究中心在溫江揭牌成立，這是國家發(fā)展改革委在全國唯一布局的國家級生物靶向藥物研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化基地。該中心由科倫博泰聯(lián)合相關(guān)高校、科研院所和產(chǎn)業(yè)鏈上下游企業(yè)，搭建協(xié)同創(chuàng)新機(jī)制，組建而成。

       葛均友介紹，自2013年以來，科倫藥業(yè)已累計投入百億元研發(fā)創(chuàng)新資金，歷經(jīng)6年發(fā)展，科倫博泰建立了符合創(chuàng)新藥研究規(guī)律的多技術(shù)類別、全功能平臺研發(fā)體系，引進(jìn)多名高層次專家，打造了1200余人的研發(fā)團(tuán)隊(duì)。

科倫博泰工作人員正在加緊進(jìn)行藥物研發(fā)

       春節(jié)后復(fù)工，科倫博泰的各大辦公區(qū)、實(shí)驗(yàn)室一片繁忙景象，開啟新年“加速度”。在液相實(shí)驗(yàn)室、功能活性實(shí)驗(yàn)室、分離分析實(shí)驗(yàn)室、結(jié)構(gòu)表征實(shí)驗(yàn)室，研發(fā)人員有條不紊地操作精密儀器設(shè)備?！?4小時待命是常態(tài)?！痹摴敬蠓肿友邪l(fā)中心藥物發(fā)現(xiàn)部副部長龍虎表示，不管工藝研發(fā)部門何時拿來藥物樣品，實(shí)驗(yàn)室必須第一時間得出檢測數(shù)據(jù)，才能進(jìn)行下一步工藝研究或生產(chǎn)。

       “2022年，在成都疫情防控的嚴(yán)峻時刻，全公司200多名重點(diǎn)項(xiàng)目的科學(xué)家，吃住、工作都在公司，為的就是不耽誤新藥研發(fā)的進(jìn)度?！笨苽惒┨┺k公室負(fù)責(zé)人韓靜例舉。

       “創(chuàng)新藥物研發(fā)投入大、風(fēng)險高，只有拼搏和追趕，密切跟進(jìn)全球的新靶點(diǎn)、新機(jī)制和新技術(shù)突破性進(jìn)展，才有未來?！表n靜介紹，科倫博泰目前共有30余項(xiàng)創(chuàng)新藥物研究，其中14項(xiàng)獲批開展臨床研究。

       這樣的拼搏和追趕的氛圍，在成都醫(yī)學(xué)城日漸濃厚。成都醫(yī)學(xué)城管委會相關(guān)負(fù)責(zé)人介紹，1月初，溫江編制發(fā)布了全市首張創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)建圈強(qiáng)鏈職責(zé)清單。目前，成都醫(yī)學(xué)城已建成國家級重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室2個、國家級研發(fā)中心9個、省級研發(fā)平臺192個，匯聚藥明康德等研發(fā)型企業(yè)160余家。同時，發(fā)揮科倫、羅欣等行業(yè)領(lǐng)軍企業(yè)帶動作用，招引上下游協(xié)作企業(yè)350余家。

四川科倫博泰生物醫(yī)藥股份公司供圖

通貨膨脹、經(jīng)濟(jì)衰退、《美國降低通貨膨脹法案》的通過，以及投融資放緩，似乎都影響了2022年的BD交易。并購和許可交易的數(shù)量均有所下降。1月11日，發(fā)表在Nature Reviews Drug Discovery上的一篇文章對2022年生物制藥企業(yè)交易/并購情況進(jìn)行了分析，并重點(diǎn)介紹了值得關(guān)注的交易。本文做了翻譯和整理，供讀者參考。

來源：Nature Reviews Drug Discovery

該報告納入分析的交易類型涉及生物制藥，消費(fèi)者和非處方藥（OTC），藥物遞送技術(shù)、合同研究、制造和臨床試驗(yàn)服務(wù)，但不包括設(shè)備、診斷、研究工具、動物健康和保險。

兼并與收購

根據(jù)Citeline Biomedtracker數(shù)據(jù)，2022年的并購（M&As）交易總金額為870億美元，僅為2021年1530億美元總額的一半。此外，與2021年相比，2022年10億美元以上并購數(shù)量下降了一半以上。交易量方面較2021年也有所下降，2022年共發(fā)生171起，而2021年則為196起。

Fig.1 | 2022年生物制藥領(lǐng)域交易 a，并購（M&As）數(shù)量，包括收購整個公司和收購大部分股權(quán)。并購交易的數(shù)量包括未披露價值（金額）的交易。b，授權(quán)合作?？偟臄?shù)量包括沒有披露價值的交易。c，按治療領(lǐng)域劃分的授權(quán)合作。如果適用，涉及多個治療領(lǐng)域的交易可以計算多次。*“其他”類別包括過敏、胃腸病、血液病、婦科、骨科、腎臟、風(fēng)濕病、泌尿科和未指明的治療領(lǐng)域。

體量相當(dāng)?shù)拇笮椭扑幑局g的并購交易在2022年再次缺席，主要發(fā)生在中小型生物技術(shù)企業(yè)。

安進(jìn)在年底以278億美元收購Horizon Therapeutics公司，這是2022年最大的一筆收購，為安進(jìn)帶來了用于罕見自身免疫和炎癥性疾病的上市產(chǎn)品和在研管線。此筆交易也是安進(jìn)歷史上最昂貴的并購，超過了2001年斥資180億美元的Immunex收購案。2022年，安進(jìn)還在自免領(lǐng)域進(jìn)行了另一筆重大交易，以37億美元收購了ChemoCentryx。

Table 1. 2022年制藥行業(yè)并購交易TOP 10

注：本文作者未將優(yōu)時比19億美元收購Zogenix公司納入，特此更正

2022年金額超10億美元的并購交易共16起。免疫炎癥是四個關(guān)鍵治療領(lǐng)域之一，占總交易量的19%，安進(jìn)-Horizon交易的金額占了這16項(xiàng)交易總金額近一半（45%）。緊隨免疫炎癥之后的是神經(jīng)病學(xué)，這主要?dú)w功于輝瑞收購Biohaven及其預(yù)防偏頭痛藥物Nurtec ODT (rimegepant)。腫瘤學(xué)和血液學(xué)各占超10億美元并購交易數(shù)量的19%。

Fig.2 | 2022年價值≥10億美元的16宗并購交易領(lǐng)域分布 a，按并購交易數(shù)量分布。b，按并購交易金額分布

2022年，生物類似藥領(lǐng)域發(fā)生了兩起重磅交易，延續(xù)了大盤股公司退出該領(lǐng)域的趨勢，而規(guī)模更小、更專注的公司則從中受益。Viatris（由輝瑞旗下的Upjohn與Mylan合并而成）的生物類似藥業(yè)務(wù)被印度Biocon Biologics公司以33億美元收購，其中包括治療糖尿病、癌癥和自身免疫性疾病的重要產(chǎn)品。另一筆交易是Samsung Biologics（三星生物）用24億美元買下了Biogen（渤健）持有的Samsung Bioepis公司50%的股份。兩家公司于2011年成立了該公司（Samsung Bioepis），并開發(fā)了涉及免疫學(xué)、腫瘤學(xué)和眼科領(lǐng)域的生物類似藥。

合作授權(quán)交易

與并購交易不同的是，整個2022年的合作授權(quán)交易量呈下降趨勢，而總價值（金額）略高于前一年，部分是由于高價值交易的影響。與2021年的1200筆交易相比，2022年僅有971筆合作授權(quán)交易，較2021年減少了21%（Fig.1b）。然而，2022年有56筆交易達(dá)到10億美元以上大關(guān)，總數(shù)的下降被總金額的小幅上升所抵消（2022年為1790億美元，2021年為1780億美元）。

2022年TOP 10合作授權(quán)交易的總價值為547億美元（2021年為396億美元），占年度總額的近三分之一。與前幾年一樣，這些大型交易大多發(fā)生在今年晚些時候，導(dǎo)致交易價值在第四季度達(dá)到峰值。主要由大型制藥公司與小型公司簽訂授權(quán)協(xié)議，主要集中在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，利用小型公司的藥物發(fā)現(xiàn)和技術(shù)平臺開發(fā)新型藥物。

Table 2. 2022年制藥行業(yè)合作授權(quán)交易TOP 10

a，四川科倫藥業(yè)有限公司子公司；AI，人工智能；CAR，嵌合抗原受體；IgM，免疫球蛋白 M；mRNA，信使RNA；PD1，程序性細(xì)胞死亡蛋白1；TCR, T細(xì)胞受體；TYK2，酪氨酸激酶2；VEGF，血管內(nèi)皮生長因子。

這些大型交易在協(xié)議方面，仍是里程碑付款為主要形式，而預(yù)付款相對較少，從而降低財務(wù)風(fēng)險。今年價值最高的一筆合作交易為科倫博泰與默沙東簽訂的合約?？苽惒┨┦谟枘硸|獨(dú)家開發(fā)、生產(chǎn)和銷售7款用于治療癌癥的臨床前抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）。潛在價值為95億美元，其中93億美元是里程金，默沙東還同意對科倫博泰進(jìn)行一筆未公開的股權(quán)投資。這是兩家公司在七個月內(nèi)達(dá)成的第三項(xiàng)合作協(xié)議。武田制藥以60億美元收購了Nimbus Therapeutics的NDI-034858令人意外，這同時也是本年度估值最高的一項(xiàng)交易。NDI-034858是一種口服選擇性酪氨酸激酶2（TYK2）抑制劑，正在被評估用于治療多種自身免疫性疾病。該款產(chǎn)品是百時美施貴寶first-in-class TYK2抑制劑deucravacitinib （Sotyktu）的潛在競爭者。deucravacitinib已于2022年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療斑塊狀銀屑病。由于最近NDI-034858在銀屑病治療中的IIb期研究獲得積極結(jié)果，該藥物的開發(fā)風(fēng)險降低，武田將向Nimbus支付40億美元的預(yù)付款，并在實(shí)現(xiàn)年凈銷售額40億美元和50億美元后，分別支付10億美元的里程碑付款。武田預(yù)計在2023年啟動針對銀屑病的III期試驗(yàn)?？傮w而言，腫瘤領(lǐng)域的授權(quán)合作交易數(shù)量持續(xù)上升，占2022年總數(shù)的35%，而2021年為34%（Fig.1c）。精神神經(jīng)領(lǐng)域交易數(shù)量排名第二（19%），與2021年相比出現(xiàn)顯著增長。而2021年排名第三，僅占當(dāng)時交易數(shù)量的12%。2022年，傳染病領(lǐng)域交易的增速放緩（12%），在連續(xù)兩年位居第二之后，排名降至第三，前兩年COVID-19相關(guān)的交易處于頂峰。

       成都溫江區(qū)，四川科倫博泰生物醫(yī)藥股份有限公司（簡稱“科倫博泰”）所在地，這里布局了不少實(shí)驗(yàn)室，數(shù)百名技術(shù)人員每天都和各種“粉末”打交道，最終找到藥效的最優(yōu)解。

1月18日下午，紅星新聞記者在科倫博泰的一個產(chǎn)品檢測實(shí)驗(yàn)室看到，這里布局了彎彎曲曲類似手臂模樣的白色裝置，一些精密檢測儀器靜悄悄地“躺”在桌子上，一側(cè)的電腦屏幕不時跳動，密集顯示出產(chǎn)品參數(shù)。

這是科倫博泰ADC藥物的檢測場所，“我們研發(fā)的ADC藥物現(xiàn)已經(jīng)進(jìn)入臨床階段?！笨苽惒┨┐蠓肿友邪l(fā)中心藥物發(fā)現(xiàn)部副部長龍虎拿著一個裝了白色粉末的小瓶向記者說道，ADC藥物研發(fā)和檢測過程異常繁瑣，需要進(jìn)行成千上萬次技術(shù)測試。

目前，科倫博泰實(shí)驗(yàn)中不斷出爐的“成都造”ADC藥物正在“出?！保瑢?shí)現(xiàn)成都本地藥企在全球市場“掘金”。

▲科倫博泰實(shí)驗(yàn)室

一年三次合作

海外藥企巨頭關(guān)注“成都造”藥品

去年12月22日，科倫博泰與來自美國的全球藥企巨頭默沙東宣布，雙方達(dá)成獨(dú)占許可及合作協(xié)議，合作開發(fā)7款臨床前用于治療癌癥的抗體偶聯(lián)物（ADC）藥物。合作協(xié)議生效后，科倫博泰將獲得1.75億美元的首付款。后續(xù)的合作中，科倫博泰預(yù)計會獲得來自默沙東不超過93億美元的付款。

去年年底的這次合作，是科倫博泰和默沙東的第三次“牽手”。值得注意的是，在ADC藥物領(lǐng)域，科倫博泰是默沙東在中國大陸唯一的合作方。

一年三次頻繁“牽手”背后，“成都造”藥品何以獲得國際巨頭關(guān)注？

“默沙東的研發(fā)團(tuán)隊(duì)在美國尋找ADC藥物的合作方，他們找到了我們。然而當(dāng)時對方對我們的研發(fā)技術(shù)和項(xiàng)目質(zhì)量并不是特別了解，表示需要通過初步合作并進(jìn)一步觀察我們的臨床療效和安全性數(shù)據(jù)之后，再溝通授權(quán)合作事宜?！笨苽惒┨〤EO葛均友博士回憶了當(dāng)時的合作過程，“后來，我們做了臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)出來之后，效果不錯，默沙東最終敲定和我們的首筆合作?！?br style="padding: 0px; margin: 0px;"/>

全球生物醫(yī)藥行業(yè)并不缺乏ADC藥物的研制企業(yè)，而行業(yè)存在魚龍混雜的情況，尤其是默沙東這樣的行業(yè)巨頭，在選擇合作伙伴時異?？量?。

▲科倫博泰CEO葛均友博士

在葛均友看來，獲得默沙東的關(guān)注，還與企業(yè)海外布局有關(guān)系。早前，科倫藥業(yè)便在美國新澤西州設(shè)立了研究機(jī)構(gòu)，而科倫博泰是科倫藥業(yè)的控股子公司，這為企業(yè)與美國同行溝通，進(jìn)而拓展海外市場提供了直接便利。

繼去年年初首次合作后，默沙東對科倫博泰的項(xiàng)目研發(fā)感到滿意，在去年下半年連續(xù)拋出了兩次合作“橄欖枝”。“這三次‘牽手’累計敲定了100多億美元的合作訂單。”葛均友說，在技術(shù)合作外，默沙東還以參股形式參與科倫博泰的發(fā)展。

海外藥企巨頭在全球選擇合作伙伴，這其實(shí)是備選企業(yè)之間高度競爭的過程。葛均友說，公司業(yè)績的成長性、技術(shù)研發(fā)能力、未來在資本市場的前景等，都是決定企業(yè)是否拿下跨國訂單尤其是獲得股權(quán)投資的關(guān)鍵因素。

提升研發(fā)水平

擴(kuò)大建圈強(qiáng)鏈“朋友圈”

ADC藥物的用途是什么？葛均友介紹，這種藥品在治療人體腫瘤方面可發(fā)揮重要作用，“化療是全球腫瘤治療的最重要方式之一，然而，化療過程會對人體健康產(chǎn)生較大影響，可能產(chǎn)生較嚴(yán)重毒副作用。ADC藥物結(jié)合了化療和精準(zhǔn)醫(yī)療的優(yōu)勢，從而形成靶向治療?！?br style="padding: 0px; margin: 0px;"/>

葛均友打了個比方——可以把ADC藥物理解為一種帶有靶向彈頭的精準(zhǔn)化療藥，然而，這種藥品的研發(fā)難度極大，“首先是靶向性，需要確保藥品不能產(chǎn)生脫靶毒副作用；其次，要把控好藥物的‘殺傷力’，在殺傷既有腫瘤細(xì)胞的同時，不能對人體健康造成危害；而最重要的是，連接抗體和藥物之間的技術(shù)也非常關(guān)鍵，以確保藥物在腫瘤微環(huán)境中釋放?！?br style="padding: 0px; margin: 0px;"/>

ADC藥物的研發(fā)需要兼顧藥效和安全性，這一問題成為擺在不少同行企業(yè)研發(fā)進(jìn)程上的“攔路虎”。

“這只是你看到的其中一個環(huán)節(jié)，我們每生產(chǎn)一批ADC藥物都是以月為單位，周期較長。”在參觀企業(yè)的產(chǎn)品檢測實(shí)驗(yàn)室時，科倫博泰大分子研發(fā)中心藥物發(fā)現(xiàn)部副部長龍虎向紅星新聞記者介紹，實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目耗時較長且不能中斷，實(shí)驗(yàn)室設(shè)備會保持每天24小時運(yùn)轉(zhuǎn)。

從長遠(yuǎn)看，與行業(yè)巨頭合作也是對企業(yè)業(yè)務(wù)能力的重塑和提升?！皣?yán)苛的標(biāo)準(zhǔn)，也會刺激我們提升技術(shù)水準(zhǔn)和產(chǎn)品的合規(guī)性。”葛均友說，今年企業(yè)會有創(chuàng)新藥上市，還有兩項(xiàng)ADC藥物和一項(xiàng)生物類似藥申報生產(chǎn)，也會向港交所遞交上市申請。

▲科倫博泰實(shí)驗(yàn)室

在做好自身發(fā)展同時，科倫博泰正在參與成都產(chǎn)業(yè)建圈強(qiáng)鏈。去年10月，由科倫博泰聯(lián)合相關(guān)單位組建的生物靶向藥物國家工程研究中心揭牌。葛均友透露，將借助這個平臺，引入海外優(yōu)質(zhì)科研資源，圍繞ADC藥物領(lǐng)域進(jìn)行關(guān)鍵核心技術(shù)攻堅，這會在研發(fā)、檢測、分析等環(huán)節(jié)帶動成都生物醫(yī)藥上下游產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展。

在此之前，成都藥企“出?！钡陌咐⒉簧僖?。海創(chuàng)藥業(yè)已在美國、澳大利亞等地建立分支機(jī)構(gòu)，邁克生物研發(fā)的相關(guān)體外診斷產(chǎn)品也持續(xù)“出海”。

“中國近年來進(jìn)入原創(chuàng)生物藥出海的高峰期，科倫博泰本次‘出海’創(chuàng)造了國內(nèi)藥企海外授權(quán)的金額記錄，也標(biāo)志著海外一線醫(yī)藥巨頭對中國原創(chuàng)新藥研發(fā)水平的全面認(rèn)可。更值得一提的是，科倫博泰作為成都本土藥企，這一點(diǎn)顯得尤為可貴?！痹手钨Y本合伙人羅超說。

創(chuàng)新藥是成都產(chǎn)業(yè)建圈強(qiáng)鏈的一條重點(diǎn)產(chǎn)業(yè)鏈，隨著去年國家精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新中心、同位素及藥物國家工程研究中心、天府實(shí)驗(yàn)室等科研平臺相繼揭牌運(yùn)行，成都生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)建圈強(qiáng)鏈“朋友圈”正在擴(kuò)大。